药物是如何发明的？ DATE: 2024-05-09 02:04:44
谢谢
这个题目换为"新药的研发流程是怎样的"比较好 。
所谓各种药物的药物化学式这种知识请详见有机化学和药物化学 ，你要问怎么连在一起的药物话那就是化学键连在一起的咯。
一个化合物从发现或合成到上市一般都是药物经过药理学 ，药效学，药物药动学 ，药物毒理学等的药物验证之后投入到临床的三期试验 ，如果指标达标便可投入使用 ，药物四期临床反应回馈其药物的药物使用情况 ，如果出现很强的药物副作用 ，根据相关政策停用 。药物
有的药物药研发到临床的时候就止步于此了 ，比方出现那种在动物模型上有效 ，药物但在人身上达不到预期的药物效果甚至无效；又或者出现了很强的毒副反应 ，这个药就得结构修饰或者其他处理之后再重头再来 。药物
现在的新药开发基本靠运气 ，运气好开发周期至少两三年 ，运气不好 ，科研方向不对 ，你是拿不出新药的。
有兴趣可以去查查 海豹胎
习惯于将问题分割开来...
- 请问药物是如何发明的 ？
- 那些很复杂的分子式为什么会被排列组合在一起 ？
- 药物研发的周期一般是多少 ？
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我感觉我得从第三个问题开始回答 。 。 。“一个研发项目从立项到药物上市一般经过10-12年 ，花费10到15亿美元啊美元...” ，这是09年以前我还在读本科时候一位老师在课上说的。虽然从此以后我跟别人谈起这个事情的时候也会这么说 ，但是我不是很确定些数字的准确性...既然如此 ，我就列举些看起来“权威”点的数据吧...
来源于
Drug Discovery and Biotechnology Trends的报道 ：“Today it typically takes about 15 years and costs up to $800 million to convert a promising new compound into a drug on the market.”这篇文章发表在2003年...此外在03到04年 ，Science发表了一整个set的“Drug Discovery and Biotechnology Trends”文章 ，看完以后估计你会对你所提的三个问题有个新的认识... 链接在此：
Science Products,本来想就此打住让你自行观摩的，不过想想好像也有点耍无赖 ，虽说在这些资料面前我就图样图森破了...
来源于"Survey of the Prescription Pharmaceuticals Industry of Japan(2005)", Health Policy Bureau, MHLW的报告 ：
mhlw.go.jp 的页面； 他们认为周期是9-17年...
来源于
The Cost of New Drug Discovery and Development的报告 ：
discoverymedicine.com 的页面平均用9年...
来自一个风投的报告 ：
google.com.hk 的页面他们认为要15年...
来源于
Clin Pharmacol Ther. 2010 March; 87(3): 356–361这篇文章的这张图片说明了几类药物临床试验所需花费的时间 ：短则六年长则九年，还不算临床前那坑爹的研发过程，请自行脑补... 文章链接 ：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2953249/无论哪个报告 ，总归是想说在你退休前能成功搞出一个药来上市你就牛的飞天了...红果果的现实啊...
很好奇为啥你没问要花多少钱 ？= =... 我想太多了么...
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现在回答第二个问题...“那些很复杂的分子式为什么会被排列组合在一起 ？”
一般一个药物就只有一个分子式啊 ，无论他再怎么复杂...你是说复方药吗 ？
如果是复方药的话 ，是想让一片药起到多种功能 ，比如说 ：
白加黑、泰诺、康泰克这些药物的作用机理有区别吗 ？如果是说为啥要分子式的这么复杂的话... 其实并不是你想象中那么复杂，只要你了解到他们的靶标有多复杂以后...
简单来说: (Source:
Enzymes - Lock&Key) 药物就像是钥匙 ，你看钥匙的结构复杂么，有这么多齿，每个齿（functional group）和主干（core）一起构成了整个分子（drug） 。不同的组合就有不同的药物。为什么看起来这么复杂 ？因为那个锁（Target：enzyme ，receptor...）里头的Active site就是很复杂啊...
还是上图吧 ：
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请问药物是如何发明的 ？
药物往往不是发明的 ，是发现的。It's drug discovery and development, not invention...
一开始人们知道什么病吃什么要 ，大家都不知道为什么这个药物能治病 。
后来有了现代的药物发现技术，人们知道一个病的病因是什么 ，无论是自身体内的物质异常，还是外来物质的入侵 ，总归是有个靶标的，所以就针对这些靶标的化学药物或者是大分子药物，然后经过艰苦的努力 ，就有了我们随时要嗑的药物了... 总体来说大概跟
@Jing说的差不多...
我还是直接上图吧 ：
这个图比较完整的说明了一个药物发现的过程：
- 首先一个病我们认为他是有病因的 ，比如说细菌病毒的入侵 ，就像感染和感冒；比如说体内缺少某种物质 ，就像乳糖不适症；比如说体内多了某种物质，就像唐氏综合症；比如说一些体内一些东西失控了 ，就像肿瘤... 当然还有很多很多的病因 ，这要请教医生们才能说的清楚...
- 如果发病没找到病因怎么办 ？我相信如果古人们没找到方法治疗 ，现代人也很少能找到方法治疗。当然这句话是基于“对因治疗”这么个想法而言的 。不知道原因是不能治疗的...我记得豪斯医生里的那个黑人医生就是在不确定病因的情况下治好了病人而被炒掉的... 啊，扯远了...
- 基础研究的好处就是这样 ，帮助下游的人确定病因
，虽然他们的部门不赚钱... 举个例子把 ，比如某人最近胃痛... 然后检查出胃溃疡了... 现在大家都知道这是幽门螺旋杆菌惹的祸 ，但是在某一年的圣诞节假期完了之前大家都不知道的 ，那两个幸运的Aussie... 所以这个时候大家都知道用抗菌药了 ，比如说阿莫西林啥的...当然还要吃点质子泵抑制剂啦 ，因为幽门螺旋杆菌要在酸性下才能生长的...
- 好了 ，为了抑制胃酸分泌 ，科学家研究到底是什么东西能分泌胃酸，现在我们知道了质子泵是分泌胃酸的通道了...要是没有这个通道 ，也就没有胃酸分泌出来了...这就完成了【Target identification and validation】这个阶段了...
- 发现了质子泵这么个受体 ，我们就要建立模型来研究它 ，这就是assay development...
- 往后就是药物化学家门的工作了 ，根据受体的药物设计... 当然还有根据片段的药物设计... 当然还有蛋白结晶... 当然还有分子对接分子模拟... 当然还有... 这就是上图生下来的所有部分了...
- 请注意上面那个圈圈 ，这代表了图里面的流程是要反复走好几（几十 ？）遍的... 这么走下来
，终于发现一个效能不错的（请注意
，未必是最好的） ，生物稳定性不错的（半衰期不长也不短） ，化学稳定性不错的（不要放着放着就变坏了）
，还有各项特殊技能符合要求的...
。这时候 ，就上动物了...
- 前面所述都是烧钱的步骤 ，从这里开始 ，就是烧更多钱和烧人品的的步骤了，因为这个时候这个“上帝的选民”要上动物了...这个时候检验的是这个candidate是不是能在活体的动物（老鼠啊 ，狗啊 ，猴子啊）上有效 ，是的 ，是有效...
- 哦哦 ，恭喜你熬过了第8步 ，因为从此之后就是烧更多更多更多的钱和烧更多更多人品的时候了... 因为你要上临床了...一般走三期，每一期都要比前一期更具风险 ，更具人品...
- 之后要是过关了的话 ，说不定那个candidate就能成为拯救公司这十几年糟糕财政的救星了... 但这要看销售部门是否强力...也要看这个要上市以后是不是会被撤回，比如说沙利度胺啥的...:撤回药品列表
其实第8，9 ，10步都不跟药物化学家啥事了... 要说发现的话，那就到第7步为止...
这就是怎么发现的流程...
药物是可以发明的 ，特别是现在！
举个例子 。
以下高能 ，如需帮助可先了解锁钥学说和诱导契合学说（其实就是最高票答案里面的两幅图）
计算机辅助药物设计 。
首先 ，查找文献资料找到你所要的目标受体（如α－葡萄糖苷酶）和药物分子 。接下来 ，对目标受体进行修饰改造 ：删除某些基团如金属离子 、水 、PO4离子 、加氢加电荷等。进行模拟分子对接 ，结构优化 ，药物分子化合物产生10个对接构象。结果如下 ：
图2 药物分子与α－葡萄糖苷酶的活性位点结合
图3 药物分子酯基上的氧原子与α－葡萄糖苷酶的甘氨酸140形成氢键结合图
对接结果表明 ，药物分子缀合物能作用于α－葡萄糖苷酶的活性位点 ，且氢键是缀合物与α－葡萄糖苷酶相互作用的重要方式 。
对接打分结果
Surflex-dock得分（Score）表示配体与受体的亲和力 ，单位为-log10(Kd)，得分函数综合考虑了极性作用 、疏水作用 、熵和溶剂化等因素 ，以此确定配体在结合腔中的活性构象 。
从10个对接构象中选取得分最高的前四个构象化合物列于表1，表示其对接打分 、活性数据等 。从表中可见 ，Total Score最高是3.81分 。
表1 药物分子缀合物与α－葡萄糖苷酶对接打分较高4组构象化合物
活性分子结构改造及分子对接
上面对接分子模拟图揭示了缀合物能与α－葡萄糖苷酶活性位点结合，作用力主要依靠齐墩果酸衍生物与查尔酮连接的酯基上的氧原子与氨基酸上的氢所形成的氢键 。所以 ，我们通过改造缀合物结构 ，将查尔酮上的甲氧基换成供电子效应更强的氨基，利用供电子效应增强缀合物的活性 ，从而增加酯基上氧原子和配体氨基酸上氢所形成的氢键的作用力 ，提高配体与受体的亲和力 。改造后缀合物的结构如下图4所示 。
利用Sybyl-X 2.0软件Surflex-dock将改造后的缀合物与α－葡萄糖苷酶进行分子对接打分 ，对接方法与上述一致 。对接后缀合物与α－葡萄糖苷酶的活性位点结合如下图5。
图5 改造后的缀合物与α－葡萄糖苷酶的活性位点结合
从10个改造后的对接构象中选取得分最高的前四个构象化合物列于表2，表示其对接打分 、活性数据等。从表中可见，Total Score最高为6.14分 ，比改造前的构象多出了2.33分 ，说明了改造后的缀合物与α－葡萄糖苷酶结合更具亲和力。
结论
齐墩果酸衍生物与查尔酮的缀合物能与α-葡萄糖苷酶活性位点结合 ，作用力主要依靠氧原子与氨基酸上的氢所形成的氢键 。将缀合物上的甲氧基换成供电子效应更强的氨基能增加化合物活性 ，从而增强缀合物酯基上氧原子与氨基酸上的氢所形成氢键的作用力 ，使缀合物与α-葡萄糖苷酶的结合更具亲和力 。
结论出来后 ，就可以着手准备合成该药物分子了 。
药物合成，将回答题主的第二个问题。
首先买到相应的药物中间体（有是最好的，可以省去很多合成步骤） ，药物合成反应的原理其实就是有机合成，涉及的反应类型如卤化 、烃化 、酰化 、缩合 、重排 、氧化 、还原，这是可以写一部书的节奏 ，就不展开了 ，还是举最简单的例子 ：
图6 SN1反应
图7 SN2反应
药物研发周期楼上已有比较先进的答案 ，就不班门弄斧了。
三个问题回答如下 ：
1. 药厂或者科研机构用暴力破解或者根据靶点反向设计的方式找到对一个病症有反应的物质 ，如果是新物质可以申专利，然后企业把它做成药物产品 ，file IND BLA（大分子才有）等等一坨来告诉FDA ：这玩意大概可以给人吃，临床测试 ，拿到approval ，卖 。
2. 分子式不能排列组合 。复方药物的话，原料药按照一定比例混合 ，测试药物产品，file ，临床，卖。
3. 周期很长 ，一般5-15年都有 ，基本看脸 。